Личный кабинет

Инструкция ПРОГРАФ® (PROGRAF®)



Дата регистрации: 29.12.06/p

Регистрационный номер: ЛС-000922

Форма выпуска состав и упаковка ПРОГРАФ®

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде прозрачного, бесцветного раствора.

1 мл
такролимус 5 мг

Вспомогательные вещества ПРОГРАФ® : масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) - 200 мг, спирт безводный - 638 мг.

1 мл - ампулы стеклянные емкостью 2 мл (10) - упаковки ячейковые пластиковые (1) - пачки картонные.

Применение ПРОГРАФ®

— профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т.ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Фармакологическое действие ПРОГРАФ®

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс РКВР 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Режим дозирования ПРОГРАФ®

Препарат можно применять как перорально, так и в/в.

Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

При пероральном применении рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

При в/в введении концентрат для в/в инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем. Концентрат не следует вводить неразведенным: его необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Не следует использовать флаконы и инфузионные системы, содержащие поливинилхлорид. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация готового раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004-0.100 мг/мл; а общий объем инфузиионного раствора, вводимого за 24 ч, должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых пероральную терапию необходимо начинать с дозы из расчета 0.10–0.20 мг/кг/сут, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы из расчета 0.01-0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.

Для проведения первичной иммуносупрессии у детей начальная доза препарата для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут в 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить другие препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше чем дозы для взрослых.

Для лечения отторжения у взрослых и детей необходимо применение Прографа в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы Прографа.

Трансплантация почки

Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых начальная доза для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут за 2 приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно в течение 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим индукционную терапию антителами, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозы 0.20 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например, утром и вечером).

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы 0.05-0.10 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в 24-часовой инфузии.

Для проведения первичной иммуносупрессии у детей до проведения операции препарат внутрь назначают в дозе 0.15 мг/кг/сут. После операции следует проводить в/в терапию препаратом в дозировке 0.075–0.100 мг/кг/сут в виде инфузии в течение 24 ч, пока больной не сможет перейти на прием препарат внутрь. После этого необходимо назначить пероральную терапию препаратом в начальной дозе 0.30 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.

Принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Для лечения реакции отторжения взрослым и детям проводилось повышение доз Прографа, назначалась дополнительная терапия ГКС и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа.

Трансплантация сердца

При проведении первоначальной терапии отторжения доза препарата для перорального применения составляет 0.30 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0.05 мг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рекомендуемых пределах.

Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняются в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

При переводе пациента с терапии циклоспорином следует соблюдать осторожность и учитывать, что сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Практически это означает, что лечение Прографом начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с дозы для приема внутрь, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии с учетом типа аллотрансплантата (как у взрослых, так и у детей).

После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной в крови

В раннем послеоперационном периоде следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Т.к. Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения режима иммунодепрессивной терапии, после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5-15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Передозировка ПРОГРАФ®

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации такролимуса. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Побочные эффекты препарата ПРОГРАФ®

При описании побочных эффектов использованы следующие критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, в т.ч. в единичных случаях).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто – артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболии, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов; иногда - изменения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота и/или рвота; часто - дисфункция ЖКТ (в т.ч. диспепсия), изменения активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда - асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости; иногда – нарушения гемопоэза (в т.ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда - протеинурия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто - гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация; иногда - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение активности амилазы, гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – судороги; иногда - миастения, заболевания суставов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; часто – нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; иногда - гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота; очень редко - слепота.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушения дыхания (например, одышка), плевральный выпот; иногда - ателектазы, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; иногда – гирсутизм; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонса.

Аллергические реакции: были отмечены различные аллергические и анафилактические реакции.

Прочие: очень часто - локализованные боли (например, артралгия); часто – повышение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания; иногда - отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.

Новообразования: пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. У больных, которых перевели на терапию Прографом, такое осложнение может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepoнегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа необходимо серологическое определение EBV ).

Инфекции: у пациентов, получающих такролимус (как и при применении других иммунодепрессантов), повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись ранее существовавшее заболевание сердца, применение ГКС, артериальная гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.

Многие из нежелательных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении.

Противопоказания препарата ПРОГРАФ®

— установленная повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам;

— установленная повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или к структурно связанным компонентам.