Личный кабинет

Инструкция БИВАЛОС® (BIVALOS®)



БИВАЛОС®

Дата регистрации: 30.03.05/p

Регистрационный номер: ЛС-000092

Форма выпуска состав и упаковка БИВАЛОС®

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь желтого цвета.

1 саше
стронция ранелат (безводная субстанция) 2 г

Вспомогательные вещества БИВАЛОС® : аспартам (Е951), мальтодекстрин, маннитол.

2 г - саше (7) - пачки картонные.
2 г - саше (14) - пачки картонные.
2 г - саше (28) - пачки картонные.
2 г - саше (56) - пачки картонные.
2 г - саше (84) - пачки картонные.
2 г - саше (100) - пачки картонные.

Применение БИВАЛОС®

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

Фармакологическое действие БИВАЛОС®

Препарат, влияющий на метаболизм костной ткани.

В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (до 60 месяцев) лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос) для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для головки бедренной кости на 2% в год, и достигало через 3 года 13-15% и 5-6% соответственно (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 лет, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

Клиническая эффективность

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. Среди них - сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 женщин в постменопаузе (средний возраст 70 лет), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 женщин в постменопаузе (средний возраст 77 лет), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% через 3 года терапии (таблица 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 см) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, по сравнению с группой плацебо. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос по сравнению с плацебо.

Эффективность препарата Бивалос в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавших больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

Таблица 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Клинические исследования Плацебо Бивалос Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% ДИ), значение p
SOTI n=723 n=719
Новые переломы позвонков за 3 года 32.8% 20.9% 41% (27-52), р<0.001
Новые переломы позвонков в течение первого года 11.8% 6.1% 49% (26-64), р<0.001
Новые переломы позвонков с клиническими проявлениями за 3 года 17.4% 11.3% 38% (17-53), р<0.001
TROPOS n=1823 n=1817
Новые переломы позвонков за 3 года 20.0% 12.5% 39% (27-49), р<0.001

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% за 3 года (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса и 26.5% в группе плацебо).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос за 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос и 12% в группе плацебо).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 лет (n=1 977), что составляет 40% больных, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, по сравнению с группой плацебо (таблица 2).

Таблица 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

TROPOS Плацебо n=995 Бивалос n=982 Снижение относительного риска по сравнению с плацебо (95% ДИ), значение p
Новые переломы тазобедренного сустава за 3 года 6.4% 4.3% 36% (0-59), р=0.046

Режим дозирования БИВАЛОС®

Бивалос предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г/сут (1 саше).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос принимают в течение длительного времени.

В связи с тем, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

Передозировка БИВАЛОС®

Симптомы: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (до 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 сут) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

Лечение: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Побочные эффекты препарата БИВАЛОС®

Препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 человек.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 г/сут (n=3352), плацебо (n=3317), продолжительность лечения - 60 месяцев. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, при этом около 23% участников были в возрасте от 80 до 100 лет. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% и 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос соответственно).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса.

Частота побочных эффектов Бивалоса представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), умеренно (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (3.3% и 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, что через 4 года в группе больных, получавших Бивалос, расстройства нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: нарушения сознания (2.6% и 2.1% соответственно), потеря памяти (2.5% и 2.0%) и судороги (0.4% и 0.1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота (7.1% и 4.6%), диарея (7% и 5%), неоформленный стул (1% и 0.2%).

Дерматологические реакции: часто - дерматит (2.3% и 2%), экзема (1.8% и 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования, каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) через 4 года лечения Бивалосом составляла примерно 0.7%, при относительном риске 1.4 (95%, ДИ 1.0; 2.0), по сравнению с плацебо.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% и 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы: неуточненной частоты - рвота, боли в животе, поражение слизистой оболочки полости рта, в т.ч. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Аллергические реакции: неуточненной частоты - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: неуточненной частоты - боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, миалгию, артралгию и боль в конечностях.

Противопоказания препарата БИВАЛОС®

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.