Личный кабинет

Инструкция КАЛЕТРА (KALETRA)



КАЛЕТРА

Дата регистрации: 18.01.08/p

Регистрационный номер: П №013751/01

Форма выпуска состав и упаковка КАЛЕТРА

Капсулы мягкие желатиновые, оранжевого цвета, овальные, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы и "РК"; содержимое капсул - прозрачная жидкость без посторонних частиц.

1 капс.
лопинавир 133.3 мг
ритонавир 33.3 мг

Вспомогательные вещества КАЛЕТРА : олеиновая кислота, пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, вода очищенная.

Состав оболочки: желатин, смесь сорбитола и глицерола безводная, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные, вода очищенная.

90 шт. - флаконы пластиковые (2) - пачки картонные.

Применение КАЛЕТРА

Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:

— у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (таблетки, капсулы, раствор для приема внутрь);

— у детей в возрасте от 6 мес (раствор для приема внутрь).

Фармакологическое действие КАЛЕТРА

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и 90.

Однако, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Режим дозирования КАЛЕТРА

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи: проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

Лекарственная форма Взрослые пациенты, не получавшие АРВТ Взрослые пациенты, получавшие АРВТ
Таблетки 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут
Применение препарата 1 раз/сут у данной группы пациентов не рекомендуется, поскольку не изучалось.
Капсулы 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут или 800/200 мг (6 капс.) 1 раз/сут 400/100 мг 2 раза/сут
Применение препарата 1 раз/сут у данной группы пациентов не рекомендуется, поскольку не изучалось.
Раствор для приема внутрь 5 мл 2 раза/сут или 10 мл 1 раз/сут

У детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м2) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая доза составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Препарат назначают 2 раза/сут во время приема пищи.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

Масса тела (кг) Доза (мг/кг)* Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
7-15 кг 12 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг 1.25 мл 2 раза/сут
10-15 кг 1.75 мл 2 раза/сут
15-40 кг 10 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг 2.25 мл 2 раза/сут
20-25 кг 2.75 мл 2 раза/сут
25-30 кг 3.5 мл 2 раза/сут
30-35 кг 4 мл 2 раза/сут
35-40 кг 4.75 мл 2 раза/сут
≥40 кг Взрослая доза** 5 мл (3 капс.) 2 раза/сут

*Дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

**У детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (м2)

У детей в возрасте от 6 мес до 12 лет рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут во время приема пищи. Максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут.

Площадь поверхности тела* (м2) Двукратная ежедневная доза (230/57.5 мг/м2)
до 0.25 0.7 мл (57.5/14.4 мг)
до 0.5 1.4 мл (115/28.8 мг)
до 0.75 2.2 мл (172.5/43.1 мг)
до 1 2.9 мл (230/57.5 мг)
до 1.25 3.6 мл (287.5/71.9 мг)
до 1.5 4.3 мл (345/86.3 мг)
до 1.75 5 мл (402.5/100.6 мг)

* Площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

У взрослых применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь).

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Если у детей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

Масса тела (кг) Доза (мг/кг)* Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
7-15 кг 13 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг 1.5 мл 2 раза/сут
10-15 кг 2 мл 2 раза/сут
15-45 кг 11 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг 2.5 мл 2 раза/сут
20-25 кг 3.25 мл 2 раза/сут
25-30 кг 4 мл 2 раза/сут
30-35 кг 4.5 мл 2 раза/сут
35-40 кг 5 мл 2 раза/сут
40-45 кг 5.75 мл 2 раза/сут
≥45 кг Взрослая доза** 6.5 мл (4 капс.) 2 раза/сут

*Дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

**У детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Передозировка КАЛЕТРА

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости - промывание желудка, введение активированного угля. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Побочные эффекты препарата КАЛЕТРА

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Более чем у 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: бронхит.

Со стороны эндокринной системы: мужской гипогонадизм, аменорея.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны половой системы: снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.

Прочие: астения, лихорадка, озноб.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Со стороны пищеварительной системы: гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, запор, недержание кала, отрыжка, панкреатит, периодонтит, сиаладенит, стоматит, сухость во рту, холангит, холецистит, эзофагит, энтерит, энтероколит, язвенный стоматит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени, желтуха.

Со стороны дыхательной системы: одышка, усиление кашля, отек легких, ринит, синусит, фарингит, бронхиальная астма.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, дискинезии, инсульт, мигрень, нарушения вкуса, нарушения процессов мышления, амнезия, апатия, атаксия, нарушения сна, невропатии, нервозность, периферический неврит, сонливость, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, ажитация, спутанность сознания, тревога, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, васкулит, мерцательная аритмия, ортостатическая гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения; единичные случаи - брадиаритмия.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, средний отит, шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, сахарный диабет, синдром Кушинга, гинекомастия, увеличение молочных желез.

Со стороны мочевыделительной системы: нефроуролитиаз, нефрит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боли в спине, остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.

Со стороны обмена веществ: авитаминоз, лактацидоз, дегидратация, повышение аппетита, прибавка массы тела, ожирение.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, импотенция.

Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожный зуд, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит, алопеция, стрии; единичные случаи - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, билирубина, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, снижение содержания неорганического фосфора.

Прочие: аллергические реакции, недомогание, боли в груди, загрудинные боли, гриппоподобный синдром, отечность лица, общие и периферические отеки, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, кисты.

Профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение содержания общего билирубина, АСТ, АЛТ, общего холестерина, амилазы, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения.

Противопоказания препарата КАЛЕТРА

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом;

— детский возраст до 6 мес (для раствора для приема внутрь);

— детский возраст до 3 лет (для капсул и таблеток);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).