Личный кабинет

Инструкция ДАКОГЕН (DACOGEN)



ДАКОГЕН

Дата регистрации: 29.12.06/p

Регистрационный номер: ЛС-002442

Форма выпуска состав и упаковка ДАКОГЕН

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

1 фл.
децитабин 50 мг

Вспомогательные вещества ДАКОГЕН : калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) - пачки картонные.

Применение ДАКОГЕН

— миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

Фармакологическое действие ДАКОГЕН

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование локомоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Режим дозирования ДАКОГЕН

Первый цикл лечения

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 нед., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

- для восстановления требуется более 6, но менее 8 нед.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза - 99 мг/м2).

- для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза - 99 мг/м2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген - цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2°-8°С не более 7 ч.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Передозировка ДАКОГЕН

Симптомы: введение препарата в высоких дозах (например, 300 мг/м2/ сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У пациентов, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные эффекты препарата ДАКОГЕН

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Таблица. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% больных, получавших Дакоген во 2 и 3 фазах клинических исследований

Показатель 3 фаза клинических исследований 2 фаза, исследование А 2 фаза, исследование В
Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%)
Со стороны системы кроветворения
Нейтропения 75 (90) 58 (72) 5 (8) 10 (10)
Тромбоцитопения 74 (89) 64 (79) 0 (0) 11 (11)
Анемия 68 (82) 60 (74) 2 (3) 5 (5)
Фебрильная нейтропения 24 (29) 5 (6) 8 (12) 18 (18)
Лейкопения 23 (28) 11 (14) 0 3 (3)
Лимфаденопатия 10 (12) 6 (7) 0 1 (1)
Лейкоз 9 (11) 11 (14) 0 0
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота 35 (42) 13 (16) 26 (39) 35 (36)
Запор 29 (35) 11 (14) 13 (20) 14 (14)
Диарея неуточненная 28 (34) 13 (16) 16 (24) 23 (23)
Рвота неуточненная 21 (25) 7 (9) 10 (15) 12 (12)
Боль в животе неуточненная 12 (14) 5 (6) 10 (15) 9 (9)
Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости 11 (13) 4 (5) 4 (6) 0
Стоматит 10 (12) 5 (6) 4 (6) 5 (5)
Диспепсия 10 (12) 1 (1) 3 (5) 1 (1)
Асцит 8 (10) 2 (2) 2 (3) 0
Гипербилирубинемия 12 (14) 4 (5) 0 1 (1)
Общее состояние и реакции в месте инъекции
Лихорадка 44 (53) 23 (28) 40 (61) 34 (35)
Периферические отеки 21 (25) 13 (16) 6 (9) 12 (12)
Дрожь 18(22) 14 (17) 4 (6) 2 (2)
Отек неуточненный 15 (18) 5 (6) 8 (12) 7 (7)
Боль неуточненная 11 (13) 5 (6) 3 (5) 6 (6)
Летаргия 10 (12) 3 (4) 1 (2) 0
Болезненность 9 (11) 0 (0) 0 0
Инфекции
Пневмония 18 (22) 11 (14) 8 (12) 15 (15)
Целлюлит 10 (12) 6 (7) 2 (3) 1 (1)
Кандидоз неуточненный 8 (10) 1 (1) 0 0
Простой герпес 4 (5) 4 (5) 14 (21) 11(11)
Лабораторные показатели
Повышение уровня мочевины в крови 8 (10) 1 (1) 0 0
Со стороны обмена веществ
Гипергликемия неуточненная 27 (33) 16 (20) 1 (2) 0
Гипоальбуминемия 20 (24) 14 (17) 0 1 (1)
Гипомагниемия 20 (24) 6 (7) 0 0
Гипокалиемия 18 (22) 10 (12) 4 (6) 6 (6)
Гиперкалиемия 11 (13) 3 (4) 0 0
Анорексия 13 (16) 8 (10) 2 (3) 7 (7)
Со стороны костно-мышечной системы
Артралгия 17 (20) 8 (10) 3 (5) 5 (5)
Боли в конечностях 16 (19) 8 (10) 3 (5) 8 (8)
Боли в пояснице 14 (17) 5 (6) 6 (9) 10 (10)
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы
Головная боль 23 (28) 11 (14) 15 (23) 24 (24)
Головокружение 15 (18) 10 (12) 8 (12) 9 (9)
Гипестезия 9 (11) 1 (1) 0 0
Бессонница 23 (28) 11 (14) 3 (5) 3 (3)
Спутанность сознания 10 (12) 3 (4) 1 (2) 1 (1)
Со стороны дыхательной системы
Кашель 33 (40) 25 (31) 12 (18) 19 (19)
Фарингит 13 (16) 6 (7) 1 (2) 6 (6)
Хрипы в легких 12 (14) 1 (1) 0 0
Гипоксия 8 (10) 4 (5) 0 0
Дерматологические реакции
Экхимозы 18 (22) 12 (15) 1 (2) 2 (2)
Сыпь неуточненная 16 (19) 7 (9) 5 (8) 2 (2)
Эритема 12 (14) 5 (6) 7 (11) 4 (4)
Кожные поражения неуточненные 9 (11) 3 (4) 0 0
Кожный зуд 9 (11) 2 (2) 4 (6) 7 (7)
Петехии 32 (39) 13 (16) 7 (11) 14 (14)
Бледность кожных покровов 19 (23) 10 (12) 0 0

Противопоказания препарата ДАКОГЕН

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.